Prenant place à Springfield, la ville américaine moyenne, la série se concentre sur les singeries et les aventures quotidiennes de la famille Simpson; Homer, Marge, Bart, Lisa et Maggie, ainsi qu'une distribution milliers de personnages. Depuis le début, la série est une icône de la culture pop, attirant des centaines de célébrités en invitation. L'émission s'est également fait un nom dans son interprétation satirique intrépide de la politique, des médias et de la vie américaine en général.
Homer se réveille dans la neige et découvre en rentrant chez lui que sa famille a disparu et qu'il n'a aucun souvenir de ce qui s'est passé. Il décide alors de se rendre chez Moe où celui-ci apprend qu'il a bu un P'tit coup, j'oublie tout la veille et que ce breuvage fait oublier les dernière actions de celui qui le boit. Homer a peur d'avoir commis quelque chose d'affreux, d'autant que les indices disséminés un peu partout l'amène à cette conclusion. Homer demande alors l'aide au Professeur Frink pour l'aider à voyager dans sa tête et retrouver ses souvenirs pour découvrir la vérité...
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