Prenant place à Springfield, la ville américaine moyenne, la série se concentre sur les singeries et les aventures quotidiennes de la famille Simpson; Homer, Marge, Bart, Lisa et Maggie, ainsi qu'une distribution milliers de personnages. Depuis le début, la série est une icône de la culture pop, attirant des centaines de célébrités en invitation. L'émission s'est également fait un nom dans son interprétation satirique intrépide de la politique, des médias et de la vie américaine en général.
Lors d'une tornade, Marge et Homer frôlent la mort et prennent conscience que Bart, Lisa et Maggie auraient pu devenir orphelins. Ils se lancent à la recherche de possibles tuteurs légaux, mais la tâche s'avère plus ardue que prévue. Toutefois, ils finissent par rencontrer un charmant couple, Marv et Portia, qui, très vite, s'emparent de leurs enfants...
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