Deux agents du FBI sont chargés d'enquêter sur les dossiers non résolus, appelés "X-files" la plupart du temps des affaires où le paranormal entre en jeu. L'agent Fox Mulder, malgré le scepticisme de sa co-équipière Dana Scully, tente de prouver sa thèse du complot gouvernement/extra-terrestres... Fox Mulder n'aura de cesse de rechercher sa soeur disparue des années auparavant lorsqu'il avait 12 ans.
L'enquête menée conjointement par Scully, Mulder et Tad O'Malley a des conséquences plus graves que prévu. Plusieurs personnes tombent gravement malades dans tous les Etats-Unis. Tandis que Scully tente d'en identifier la cause, Mulder se retrouve confronté à l'individu qu'il soupçonne d'être derrière cette affaire.
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