Deux agents du FBI sont chargés d'enquêter sur les dossiers non résolus, appelés "X-files" la plupart du temps des affaires où le paranormal entre en jeu. L'agent Fox Mulder, malgré le scepticisme de sa co-équipière Dana Scully, tente de prouver sa thèse du complot gouvernement/extra-terrestres... Fox Mulder n'aura de cesse de rechercher sa soeur disparue des années auparavant lorsqu'il avait 12 ans.
Les inventeurs d'un nouveau jeu vidéo en décor réel se trouvent confrontés à des morts de joueurs bien véridiques, provoquées par une tueuse virtuelle et parasite. Mulder et Scully sont alors appelés sur l'enquête sur demande des Lone Gunmen, qui participent financièrement au projet de l'entreprise FPS. Mulder, fan de ce type de jeux vidéo, doit alors intervenir en live et se retrouve projeté dans le décor du jeu afin d'affronter Maitreya, la créature féminine parasite.