Michael Scofield s'engage dans une véritable lutte contre la montre : son frère Lincoln est dans le couloir de la mort, en attente de son exécution. Persuadé de son innocence mais à court de solutions, Michael décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'état de Fox River pour organiser leur évasion...
Après l'évasion, c'est un Bellick forcené qui prend la tête d'une gigantesque chasse à l'homme, tandis que la vice-présidente joue son va-tout pour accaparer le pouvoir.