Michael Scofield s'engage dans une véritable lutte contre la montre : son frère Lincoln est dans le couloir de la mort, en attente de son exécution. Persuadé de son innocence mais à court de solutions, Michael décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'état de Fox River pour organiser leur évasion...
Pour sortir de la ville et alors qu'ils sont toujours poursuivis, les deux frères et les évadés d'Ogygia n'ont d'autre choix que de fuir à travers le désert. De leur côté, les deux agents de la CIA font appel à la NSA pour localiser Kaniel Outis, qu'ils ont pour mission de tuer…
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