Leonard et Sheldon sont des vrais nerds! Ils ont un doctorat en physique, mais leur vie sociale et amoureuse est plutôt un échec. Tout ça va changer avec l'arrivée de Penny, une nouvelle voisine. Blonde et jolie, cette serveuse et aspirante actrice tombe dans l'oeil de Leonard, qui espère découvrir avec elle de nouvelles possibilités... physiques! Sheldon, lui, préfère encore passer ses soirées en compagnie de ses amis, Wolowitz et Koothrappali, à jouer des jeux de geeks et à écouter Star Wars.
Leonard poursuit sa liaison avec Stéphanie, une chirurgienne renommée et sexy. Cette relation est tout à fait du goût de Sheldon, car parmi toutes les filles que Leonard a rencontrées, c'est la seule qu'il trouve "tolérable". Mais, ayant peur que Stéphanie finisse par quitter Leonard, comme d'autres l'ont fait auparavant, Sheldon se mêle de leur couple, et commence à empiéter un peu trop sur leur vie privée...
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