Leonard et Sheldon sont des vrais nerds! Ils ont un doctorat en physique, mais leur vie sociale et amoureuse est plutôt un échec. Tout ça va changer avec l'arrivée de Penny, une nouvelle voisine. Blonde et jolie, cette serveuse et aspirante actrice tombe dans l'oeil de Leonard, qui espère découvrir avec elle de nouvelles possibilités... physiques! Sheldon, lui, préfère encore passer ses soirées en compagnie de ses amis, Wolowitz et Koothrappali, à jouer des jeux de geeks et à écouter Star Wars.
Leonard et Amy partent en Arizona pour récupérer Sheldon. Penny postule pour un poste dans l'entreprise de Bernadette. Howard est perturbé par la relation qu'entretient Stuart avec sa mère.
Howard est nerveux lorsque la NASA lui demande de lancer la première balle au baseball pour la journée nationale de l'espace. Leonard et Penny essayent de prouver que Sheldon a tort quand il affirme qu'Amy et lui forment un meilleur couple qu'eux.
La franchise de Raj revient de l'avant quand sa nouvelle copine ne s'entend pas avec Penny. Les gars réfléchissent au fait de devenir copropriétaires de la boutique de Stuart.
Raj et Sheldon tentent de simuler une expédition de recherche sur la matière noire. Après une dispute en rapport à l'argent, Penny et Leonard cherchent des conseils auprès de Bernadette et Wolowitz.
Un médecin, client de Penny, essaye de la séduire à la suite d'un malentendu ce qui contrarie Leonard. Sauf que toute la bande découvre que ce médecin, un geek comme eux, est le médecin officiel des idoles des garçons.
Bernadette et Amy organisent une soirée où elles refont une soirée de fin de promotion. Chaque couple va revivre l'événement à sa façon, dramatique ou romantique.
Leonard va se faire opérer des sinus ce qui inquiète grandement Sheldon. Pendant ce temps, Bernadette et Howard essayent de soutenir Raj qui vient d'apprendre le divorce de ses parents.
Sheldon et Amy enregistrent le dernier épisode de Fun with Flags. Penny essaie de faire réaliser à Bernadette à quel point elle est crainte dans son entreprise. Leonard, Howard et Raj vident le bureau d'un professeur décédé et cherchent s'il a fait une découverte quelconque.
C'est Noël, Amy souhaite organiser un dîner victorien, Sheldon, contraint et forcé de participer tente de trouver un plan machiavélique pour faire culpabiliser Amy et ne plus jamais participer à Noël. Pendant ce temps là, Howard et Leonard sont bloqués dans une salle blanche car ils y ont laissé entrer un oiseau.
Penny et Amy se décident à emmener Leonard et Sheldon les accompagner pour une sortie shopping. Les deux colocataires en viennent à parler des compromis qu'ils estiment avoir fait l'un pour l'autre. Raj attend avec anxiété les résultats d'une sonde spatiale qu'il a envoyé des années auparavant et Howard essaie de le rassurer.
Sheldon n'arrive à aucune avancée dans ses nouvelles recherches et demande de l'aide à ses amis : travailler dans un état d'anxiété et de malaise serait un plus pour sa productivité. Raj est également gêné par Howard qui s'amuse des compliments que Raj fait à son chien, souvent plus affectueux que ceux faits à sa petite amie.
Leonard développe une théorie que Sheldon complète afin qu'ils la publient sur Internet ; mais rapidement, parmi les commentateurs, un troll va saper leur travail. Penny, Bernadette et Amy s'amusent à ressortir leurs secrets honteux.
Stuart vient d'ouvrir une nouvelle boutique de comics (vu que la dernière a pris feu). Ses amis viennent pour l'ouverture alors que de petites disputes commencent : Amy utilisait Leonard et Penny pour des expériences cognitives et Sheldon a découvert qu'Amy a aidé Barry Kripke dans ses recherches. Howard, quant à lui, apprend le décès de sa mère.
Penny et Sheldon se prêtent à un jeu de confidences afin de vérifier une étude scientifique qui explique un procédé pour provoquer une relation amoureuse. Pendant ce temps, Leonard, Amy, Emily et Raj partent pour participer à une escape room. Howard et Bernadette sont coincés à l'aéroport, attendant de récupérer le bagage contenant les cendres de Mme Wolowitz.
Amy et Sheldon se rendent dans une animalerie. Mais la visite tourne à la dispute lorsque la jeune femme apprend que Sheldon a postulé pour une mission : un aller simple pour coloniser Mars. De son côté, Leonard surprend Penny avec en main un achat réservé aux adultes. Raj est quant à lui surpris en train de fouiller dans les affaires d'Emily...
Leonard co-écrit un article avec Sheldon, mais le magazine qui le publie ne mentionne pas son nom, ce qui entraîne quelques grincements de dents. Par ailleurs, la demeure des Wolowitz se retrouve plongée dans le noir. Toute la famille profite de l'occasion pour rendre un dernier hommage à la maîtresse de maison...
Leonard et Sheldon, invités à l'Université de Berkeley pour y faire une allocution, décident d'organiser un petit détour en chemin dans l'espoir de rencontrer une de leurs idoles. Raj et Amy organisent une partie de ping-pong, censée permettre de régler un différend entre Bernadette et Howard...
Sheldon, très déçu de ne pas être invité à une réunion avec d’autres scientifiques réputés, est grincheux pendant son dîner avec Amy avant que cette dernière ne trouve une solution originale pour lui remonter le moral. Howard, quant à lui, fait la connaissance de son demi-frère alors que Penny, invitée à participer au podcast de Wil, se dispute avec Leonard en direct.
Raj est approché par la NASA pour créer un message de communication si l’une de leurs missions venait à rencontrer une vie extraterrestre, mais se tourne vers Leonard pour de l’aide, excluant volontairement Howard et Sheldon du projet. Penny, de son côté, essaie de demander conseil à Sheldon sur son choix de carrière, hésitant à auditionner pour le film.
Howard se pose des questions sur ses compétences quand Sheldon et lui ne peuvent faire voler leur drone. Alors que son vol est annulé, Leonard ne peut donner son discours à sa réunion d’anciens élèves et Raj fait face à ses parents quand son père lui coupe les vivres.
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