Prenant place à Springfield, la ville américaine moyenne, la série se concentre sur les singeries et les aventures quotidiennes de la famille Simpson; Homer, Marge, Bart, Lisa et Maggie, ainsi qu'une distribution milliers de personnages. Depuis le début, la série est une icône de la culture pop, attirant des centaines de célébrités en invitation. L'émission s'est également fait un nom dans son interprétation satirique intrépide de la politique, des médias et de la vie américaine en général.
À la suite d'une vidéo virale dans laquelle Homer et Bart se battent ensemble, tous deux deviennent des stars d'internet. Pendant ce temps, Lisa est envoyée en retenue pour une faute involontaire et voit une nouvelle politique de retenues être appliquée à l'école élémentaire de Springfield…
Bénéficiant de la gratitude de M. Burns dans un état second, Homer se voit imposer l'encadrement de stagiaires à la centrale nucléaire de Springfield. Il va pousser l’un d’eux, un homme de 35 ans, à ouvrir un food-truck, sans financement. Il se retrouve alors mêlé à la mafia..
Lors du festival de San Castellaneta, une grande partie des habitants de la ville se rend compte que leurs portefeuilles ont été volés à la tire. À la suite de son incompétence, le chef Wiggum est remplacé par une enquêtrice d'État qui met Gros Tony derrière les barreaux.
Introduction : Marge donne naissance à son troisième enfant et Homer, ne souhaitant pas d'un deuxième garçon, échange ce dernier contre une fille nommée Maggie, malgré le fait que le démon sommeille en elle...
Danger Things : Après avoir été kidnappé par un monstre, Milhouse se retrouve emmené dans une autre dimension. Lisa va alors tenter de le sauver, à ses risques et périls...
Heaven Swipes Right : Après avoir été tué par mégarde, Homer peut retourner sur Terre, uniquement en trouvant un nouveau corps. Il va alors en tester plusieurs jusqu'à trouver celui qui puisse combler Marge...
When Hairy Met Slimy : Grâce à son nouveau travail à la centrale nucléaire, Selma trouve l'amour avec l’extraterrestre Kang. Elle va alors tout faire pour le sauver, malgré les bâtons dans les roues posés par M. Burns et sa sœur…
À la suite d'une visite dans un parc aquatique, Lisa décide de libérer une baleine retenue en captivité à l'aide de son frère. Pendant ce temps, Homer fait l'acquisition d'un bateau mais, croulant sous les dépenses, décide de partager son bien avec de nombreux Springfieldiens.
À la suite d'un spectacle organisé par Lisa, Marge se rend compte que tout le monde la considère comme ennuyeuse. Pour soulager sa conscience, elle met toute son énergie à découper un arbre laissé à l'abandon par Homer, révélant alors son talent pour cet art. Elle se lance alors dans la compétition de bûcheronnage mais Homer craint de se faire voler Marge par son entraîneuse.
Luann propose à Marge de se joindre à d'autres familles pour un voyage annuel, cette fois-ci au Costa Rica. Alors que Patty va douter de sa relation avec Evelyn, Bart et Lisa vont chercher un moyen de financer ces vacances, et sans doute trouver le secret de la famille Van Houten...
Introduction : Marge arrive sur scène et annonce que, à la suite d'un manque de temps lors de l'épisode Simpson Horror Show XXX, de nouvelles histoires terrifiantes vont être racontées...
A-Gobble-Ypto : Sous forme de dindes, les Simpson vont lutter pour leur survie contre d'impitoyables chasseurs pèlerins...
The Fourth Thursday After Tomorrow : Après avoir offert une intelligence artificielle dédiée à la cuisine à Marge, contenant son ADN, une jalousie va s'installer. Mais la décision de s'en débarrasser aura des conséquences imprévues...
The Last Thanksgiving : Les enfants de Springfield se réveillent dans un vaisseau spatial. Voulant dupliquer une conserve, Bart transforme une gelée en dévoreuse d'os humains. S’en débarrasser sans se faire tuer devient très vite une nécessité…
Todd ne croit plus en Dieu. Suite à cet affront, Ned décide de l'envoyer chez les Simpson afin d'essayer de lui faire retrouver sa foi. Cependant, malgré les nombreux essais de la famille pour le faire retourner vers Dieu, Todd n'y parvient pas. Une expérience de mort imminente d'Homer et Ned va peut-être réussir à le faire changer d'avis...
A quelques semaines de Noël, des colis sont dérobés par un mystérieux individu. Lenny va alors tenter de confondre le voleur, mais un de ses pièges va se retourner contre lui. Pendant ce temps, Tahiti Bob est engagé en tant que Père Noël au village éponyme et ses retrouvailles avec Bart vont causer bien des troubles...
Suite à une rencontre impromptue, Lisa remarque que son visage est dénué de tout sourire et que sa vie sociale est inexistante. Un passage chez le dentiste lui permet alors de retrouver le sourire. Sa soudaine popularité lui donne alors envie de représenter les élèves. Pendant ce temps, Homer et Marge sont conviés au mariage d'Artie Ziff.et découvrent que la future mariée ressemble étrangement à Marge…
À la suite de la découverte d'un trésor par le capitaine McAllister, Marge décide de créer une école favorisant l'apprentissage des sciences, de la technologie, de l'ingénierie et des mathématiques à l’aide de Chrissy Teigen et John Legend. Pendant ce temps, Homer milite pour ne pas se faire voler son travail par des robots...
Lisa choisit le professeur Frink pour être le sujet de sa rédaction intitulé « La personne la plus intéressante que je connaisse ». Eminent scientifique peu renommé, Frink décide de mettre au point une crypto-monnaie lui permettant de devenir le plus riche de Springfield. Cette nouvelle renommée va alors pousser le professeur à savoir qui sont ses vrais amis, tandis que M. Burns tente, de son côté, de reprendre son titre d'homme le plus riche.
Onze mois après avoir vu AVENGERS: INFINITY WAR, l'ensemble de Springfieldiens attendent la suite avec impatience. Milhouse se retrouve à l’hôpital et alors qu'un des super-héros du film vient lui rendre visite, c'est Bart qui le reçoit. Il profite alors de l'ivresse du héros pour voir la suite tant attendue du film, un mois avant sa sortie. Menaçant d’en révéler l’intrigue, tout le monde satisfait les exigences de ce nouveau super-méchant qui se fait appeler Spoiler Boy.
Marge décide de limiter le temps d'écran à 30 minutes par semaine pour l'ensemble de sa famille. Cependant, personne n’arrive à suivre cette règle ce qui va conduire l'ensemble de la famille dans un centre dédié aux addictions.
Suite à une mauvaise blague de Bart à l'école, ce dernier est contraint de passer du temps avec Ned pour ne pas être renvoyé. Ned réussit à lui faire changer de comportement et tous deux nouent une relation très forte. Jaloux, Homer cherche à son tour à devenir mentor et pour se venger, choisit Nelson.
Marge est embauchée dans un nouveau magasin qui se révèle être une officine vendant des légalement produits à base de cannabis. Voulant quitter son emploi à cause de ses convictions, sa famille lui fait changer d'avis. Cependant, Homer décide d'ouvrir un commerce parallèle avec Moe, dans le but de vendre les mêmes produits.
Marge décide d'emmener Maggie dans un nouveau parc, dans lequel elle retrouve Hudson, un bébé pour lequel elle éprouve des sentiments. Alors qu'ils jouent ensemble, Marge décide de mettre un terme à cette relation à cause de sa mère. Cependant, la déprime de sa fille va la faire changer d'avis. Pendant ce temps, Homer se lie d'amitié avec Cletus et découvre alors qu'il a la main mise sur un gisement d'hélium.
L'abandon de l'Église par de nombreux Springfieldiens pousse la femme du révérend à poster une annonce. Bode, un jeune pasteur charismatique, se présente alors et vole peu à peu la place du révérend Lovejoy. Cependant, ne supportant pas cela et doutant de son intégrité, ce dernier se rend dans le Michigan afin d'enquêter sur son mystérieux passé...
Après avoir été écarté de l'Église, le révérend Lovejoy se rend dans l'ancienne église de Bode, dans le Michigan, afin de découvrir pourquoi il a quitté cette dernière. De retour à Springfield, il va mettre un terme à l'enthousiasme des habitants en révélant ce qu'il a découvert sur leur nouveau prêtre. L'erreur de jeunesse impardonnable de Bode va le pousser vers la fin de sa carrière de prêtre à Springfield...
Après avoir rencontré une nouvelle amie à la bibliothèque, aimant tout comme elle les chevaux, Lisa se fait inviter par cette dernière à sa fête d'anniversaire. Cependant, les amies riches et prétentieuses de son amie vont lui faire vivre un calvaire, la poussant à vouloir rentrer chez elle. Pendant ce temps, Homer emmène Marge en croisière romantique et, comme à son habitude, va tout faire capoter...
Alors que Petit Papa Noël commence à montrer des signes d'anxiété et d’agressivité, les Simpson décident de l'emmener chez une psychologue animalière. Cependant, cette dernière refuse de l'examiner et, après avoir mordu Marge, le chien est menacé d'euthanasie. La psychologue va alors le sauver en l’emmener dans son institut de thérapie comportementale canin, où elle va découvrir le tragique passé de Petit Papa Noël.
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