In Round One - FIGHT!: Ryu and Ken find themselves setting out to investigate the murder of their martial arts master. Their search for answers takes them to Japan where M. Bison and his assorted minions including Cammy, Vega, and Sagat keep a close eye on Ryu for reasons unknown.
A San Francisco, Jill Valentine doit faire face à une nouvelle épidémie de zombies. Tandis que Leon Kennedy est sur la piste d'un scientifique de la DARPA kidnappé, Claire Redfield traque un monstrueux poisson tueur de baleines. Rejoints par Chris Redfield et Rebecca Chambers, ils découvrent que leurs enquêtes respectives ont un point commun. Leurs indices convergent tous vers le même endroit : l'île d'Alcatraz, où un nouveau mal a élu domicile et attend leur arrivée.
L'agent spécial américain Léon S. Kennedy se faufile dans un pays de l'Est européen afin de vérifier les rumeurs selon lesquelles les armes biologiques (Bio B.O.W.s) sont utilisées en temps de guerre. Juste après son infiltration, le gouvernement américain lui ordonne de partir immédiatement. Déterminé à découvrir la vérité, Léon ignore l'ordre et entre dans le champ de bataille afin d'arrêter la tragédie provoquée par B.O.W.s
Sept ans après Racoon City, alors que Claire Redfield est de passage dans l'aéroport d'Harvardville, ce dernier est contaminé par le Virus-T. Elle parvient à se réfugier avec quelques survivants dans une pièce isolée, Leon S. Kennedy est envoyé avec deux agents du gouvernement, Angela Miller et Greg Glenn, afin de les sauver...
Chris Redfield membre de la Bioterrorism Security Assessment Alliance, convainc l'agent du gouvernement Leon S. Kennedy et le professeur Rebecca Chambers de l'Institut de Biotechnologie Alexander d'arrêter un marchant de mort en quête de vengeance prêt à libérer un virus mortel au coeur de New York.
Dante rentre de trois longues années de croisades pour libérer la Terre Sainte des infidèles sarrasins. De retour dans la demeure familiale, il ne trouve que mort et désolation. Son père et ses domestiques ont été massacrés. Sa bien-aimée Béatrice meurt dans ses bras devant le pas de la porte.Son âme pure est alors enlevée par le Diable, qui avait parié avec cette dernière que Dante ne lui serait pas fidèle pendant sa mission. Fou de colère et de désespoir, le jeune croisé poursuit le démon et force les portes de l'enfer afin d'y récupérer l'âme de sa bien-aimée. Il se retrouve alors aux côtés de Virgile qui lui servira de guide pour traverser ce territoire de mort.