L'escapade de quatre couples, le temps d'un week-end, prend un brusque virage quand l'un des binômes découvre que l'excursion entière a été conçue comme une intervention sur leur propre mariage.
Monsieur et Madame Smith forment un couple tout ce qu'il y a de plus banal... en apparence du moins. Pourtant, Mr Smith exécute des gens pour une organisation secrète et Mme Smith est tueuse à gage vendant ses services aux plus offrants. Ignorant chacun les activités de leur douce moitié, ils vont se retrouver chacun avec l'autre comme « cible » pour des organisations concurrentes.
À tout juste quarante ans, Cal Weaver mène une vie de rêve, bonne situation, belle maison, enfants formidables et mariage parfait avec sa petite amie du lycée. Mais lorsqu'il apprend que sa femme, Emily, le trompe et demande le divorce, sa vie « parfaite » s'écroule. Pire, dans le monde des célibataires d'aujourd'hui, Cal, qui n'a plus dragué depuis des lustres, se révèle un modèle d'anti-séduction. Passant désormais ses soirées à bouder tout seul au bar du coin, l'infortuné Cal est pris en main comme complice et protégé d'un séduisant trentenaire, Jacob Palmer. Pour l'aider à oublier sa femme et à commencer une nouvelle vie, Jacob tente de faire découvrir à Cal les nombreuses perspectives qui s'offrent à lui : femmes en quête d'aventures, soirées arrosées entre copains et un chic supérieur à la moyenne.
Vivant dans un futur pas si lointain, un couple de New York se lance dans une aventure folle vers la parentalité après avoir obtenu une place convoitée au Centre de la Matrice, qui offre aux couples une grossesse pratique et partageable grâce à des utérus artificiels détachables, ou des capsules.
Le scénariste Charlie Kaufman est rongé par le doute. Engagé pour adapter à l'écran un livre tiré de la vie de John Laroche, chasseur et trafiquant d'orchidées dans les Everglades, il est totalement bloqué. Comme Susan Orlean, la brillante journaliste new-yorkaise qui a rédigé le roman, Charlie est incapable de vivre une véritable histoire d'amour.Donald, son frère jumeau, aggrave la situation : non seulement, il réussit sans peine comme scénariste, mais il remporte également un franc succès auprès des femmes, ce qui n'est pas le cas de Charlie.Un jour, ce dernier croit avoir trouvé une solution : il va utiliser ses problèmes personnels comme base d'un scénario sur Laroche et Susan Orlean. Mais alors que l'inspiration vient et que l'histoire prend forme, Charlie va déclencher une série d'évènements qui vont bouleverser la vie de tous les protagonistes.
Helen, femme au foyer exemplaire et dévouée, mène une vie parfaite jusqu'au jour où son mari lui annonce le divorce. Elle part alors vivre chez sa chère grand-mère, Madéa, qui à sa manière va l'aider à tourner cette douleureuse page.
Rachel est une maman à la maison agréable et très allumée. Frustrée par la vie de ménagère, une vie sexuelle sur le déclin et une carrière désormais à l'eau, Rachel se rend dans un bar de danseuse afin de pimenter son mariage et y rencontre McKenna, une stripteaseuse qu'elle adoptera pour en faire sa nounou à domicile.
Portrait d'une famille japonaise : le père est un journaliste raté dont les employeurs ne veulent plus et qui couche avec sa fille prostituée. La mère, elle, vend de temps en temps son corps afin de payer l'héroïne qui lui permet d'oublier que son fils la frappe. Quant à celui-ci, il se fait régulièrement humilier et tabasser par ses camarades de classe.Le père décide de réaliser un documentaire sur son fils. Arrive alors un inconnu qui va bouleverser cette vie de famille.
En 1971, le jeune Augusten n'a que 6 ans et sa vie n'est pas simple. Sa mère, Deirdre, est une poétesse psychotique que personne n'a jamais lue mais qui est convaincue d'être célèbre. Quant à son père, Norman, un prof de maths alcoolique, il a depuis longtemps renoncé à sauver son couple ou à s'occuper de son fils... La thérapie que Deirdre entame avec le Dr Finch, un psychiatre aux méthodes peu orthodoxes, ne va rien arranger, et bientôt les parents d'Augusten se séparent. Pour l'enfant, le pire ne sera pas d'être abandonné par sa mère, mais d'être recueilli par le Dr Finch. Il découvre alors une famille étrange, déstabilisante et redoutable. Mrs Finch vit totalement repliée sur elle-même. Une de ses filles, Hope, ne jure que par la Bible pendant que l'autre, Natalie, exprime sa rébellion à travers le disco...
Louise, esthéticienne au Mans, vient passer 3 jours chez sa sœur Martine qui vit à Paris. Martine a apparemment tout ! Tout sauf l'essentiel. Et l'essentiel, justement, Louise l'a ! En l'espace de 3 jours, Louise et son bonheur évident exaspèrent Martine au plus haut point et font voler sa vie en éclats.
Pour sauver son mariage, Jack Spencer, ancien écrivain à succès, accepte de partager une escapade amoureuse avec sa femme Amanda, à la recherche de l'étincelle qui ravivera leur couple. Mais à leur arrivée, ils découvrent que l'endroit qu'ils avaient réservé a été loué en même temps à un couple de hippies en lune de miel et à un beau gosse célibataire. Les vacances en amoureux se transforment alors en aventure rocambolesque.