Égypte, 1938. Lors d'une expédition archéologique, le tombeau d'Ahkmenrah est mis au jour. Selon la prophétie, la profanation de ce lieu sacré annoncera la fin du monde. Des dizaines d'années plus tard, la tablette égyptienne issue de cette expédition et conservée dans le musée de New York se corrode de manière inexpliquée.
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Larry Daley, un éternel rêveur, est persuadé qu'il est destiné à accomplir quelque chose de GRAND malgré toute la malchance qui s'acharne sur lui depuis quelques temps. Mais il ne pouvait jamais imaginer ce qui allait lui arriver lorsqu'il accepta le poste de « gardien de sécurité » dans un Musée d'Histoire Naturelle. Un soir, lorsqu'il s'assure de la sécurité des lieux, des choses extraordinaires commencent à se produire : Mayas, gladiateurs romains et cow-boys émergent de leur diaporama pour faire des batailles épiques ; un homme de Néanderthal met littéralement le feu au décors qui l'entoure et un tyrannosaure rappelle à tous qu'il est le prédateur le plus féroce de l'Histoire. Dans tout ce chaos, la statue de cire du Président Teddy Roosevelt vient en aide à notre héros afin de ramener l'ordre dans le musée.
Dora habite au coeur de la jungle avec ses parents, qui, jusque là, lui ont fait l'école à la maison. Un jour, ces derniers décident de partir en expédition et d'envoyer Dora en ville pour qu'elle socialise avec d'autres jeunes de son âge. L'adaptation n'est pas facile pour l'adolescente, qui a un singe pour meilleur ami. Un jour, lors d'une visite au musée, Dora et trois de ses camarades de classe, dont son cousin Diego, seront parachutés dans une aventure en pleine savane afin de retrouver les parents de Dora, qui manquent à l'appel.
Bertran Pincus est un homme chez qui les relations humaines laissent à désirer. Il meurt soudainement puis ressuscite miraculeusement après sept minutes. Il se réveille alors avec le don particulièrement gênant de pouvoir parler à des fantômes. Pire, il semblerait qu'ils cherchent tous à obtenir quelque chose de lui, spécialement Franck Herlily qui le harcèle en lui demandant de tout faire pour annuler le mariage de sa veuve Gwen.
Avant de remiser définitivement sa machine infernale, Wayne ne peut s'empêcher de la revoir une dernière fois et la catastrophe se produit : il s'est lui-même rétréci, ainsi que son frère et leurs épouses. S'ensuit une grande panique et les parents lilliputiens s'évertuent à attirer l'attention de leurs enfants.
Le richissime général Newton a fait don à la Galerie Grierson de cinquante millions de dollars pour rapatrier aux États-Unis le chef-d'œuvre de la peinture américaine : "La Mère de Whistler". Soucieux de donner le maximum de retentissement à cet événement, les administrateurs invitent la Royal National Gallery de Londres à envoyer sur place leur meilleur spécialiste en la matière. Erreur fatale : les Anglais profitent de l'occasion pour expédier à Los Angeles leur employé le plus haï et le plus nul, dans l'espoir de s'en débarrasser. Son nom est Bean, Mr. Bean.
Une météorite s'écrase sur le musée d'histoire naturelle de Blackwater, en Louisiane, et réveille un mammouth prisonnier de la glace depuis 40.000 ans. l'animal, furieux, décime tout sur son passage.
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