Robert Neville est un scientifique brillant, même s'il n'a pu arrêter le terrible virus impossible à arrêter, à guérir et fabriqué par l'homme. Immunisé on ne sait pourquoi, Neville est maintenant le dernier humain survivant dans ce qu'il reste de la ville de New York, et peut-être même du monde. Pendant trois ans, Neville a envoyé fidèlement à tous les jours des messages radio, désespéré de trouver d'autres survivants qui pourraient être là. Mais il n'est pas seul. Des victimes mutantes de la peste - les Infectés - rôdent dans l'ombre... observant tous les mouvements de Neville... attendant qu'il fasse une erreur fatale. Peut-être le dernier de l'humanité, le meilleur espoir, Neville est conduit par la seule mission restante : trouver une façon de renverser les effets du virus en utilisant son propre sang immunisé. Mais il sait que les mutants l'emportent en nombre...et qu'il commence à manquer de temps.