Michael Scofield s'engage dans une véritable lutte contre la montre : son frère Lincoln est dans le couloir de la mort, en attente de son exécution. Persuadé de son innocence mais à court de solutions, Michael décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'état de Fox River pour organiser leur évasion...
Michael Scofield, ingénieur en génie civil, se fait emprisonner pour pouvoir préparer sur le terrain l'évasion de son frère, un condamné à mort qui dit avoir été piégé.
Michael essaie de mettre la main sur deux choses nécessaires à son plan d'évasion : un médicament qui le fera passer pour diabétique et une grande vis.
En cherchant à recruter Abruzzi et Sucre, Michael se heurte à quelques difficultés. Quant à Lincoln, il veut qu'un membre de sa famille assiste à son exécution.
Michael se procure les agents corrosifs nécessaires à son plan d'évasion. Son nouveau compagnon de cellule, le Disjoncté, s'intéresse d'un peu trop près à son tatouage.
Kellerman et Hale se démènent pour faire transférer Michael, mais il parvient à déjouer leurs plans et teste la première partie de son itinéraire d'évasion.
Le stratagème de Michael, pour pouvoir creuser plus longtemps en provoquant un confinement en cellule, tourne à l'émeute. Kellerman paie un détenu pour qu'il tue Lincoln.
T-Bag perd un esclave et jette son dévolu sur le suivant. Quant à Abruzzi, sa dégringolade dans la hiérarchie de la prison met en péril le plan d'évasion.
Pour reprendre le contrôle de l'équipe de travail pénitentiaire et ne pas perdre toute chance de s'évader, Abruzzi persuade Michael de livrer Fibonacci à Falzone.
Alors que l'exécution de Lincoln est imminente, Michael met son plan à exécution. Kellerman demande des comptes à Hale, et Veronica s'adresse aux médias.
Tandis que Michael se surpasse en sabotant la chaise électrique pour retarder l'exécution de Lincoln, Veronica et Nick essaient de faire exhumer le corps de Steadman.
Lincoln obtient un report d'exécution quand le juge ordonne l'exhumation du corps de Steadman, et Sucre aide Michael à vérifier le nouvel itinéraire vers l'infirmerie.
Des flashbacks retracent les événements qui ont envoyé Michael, Lincoln, Sucre, C-Note et T-Bag en prison, et expliquent comment Sara en est venue à y travailler.
Tandis que Michael aide le Disjoncté à se remémorer le tatouage manquant, les autres membres de l'équipe empêchent Bellick de réattribuer la cellule de Michael et Sucre.
Michael cherche comment dérober la clé de l'infirmerie à Sara. Pendant ce temps, Lincoln découvre le rôle joué par son père dans les événements qui ont détruit sa vie.
Une fois le trou découvert, les détenus n'ont d'autre choix que de s'évader d'urgence, mais ils devront peut-être abandonner Lincoln qui est étroitement surveillé.
Après l'évasion, c'est un Bellick forcené qui prend la tête d'une gigantesque chasse à l'homme, tandis que la vice-présidente joue son va-tout pour accaparer le pouvoir.
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