Leonard et Sheldon sont des vrais nerds! Ils ont un doctorat en physique, mais leur vie sociale et amoureuse est plutôt un échec. Tout ça va changer avec l'arrivée de Penny, une nouvelle voisine. Blonde et jolie, cette serveuse et aspirante actrice tombe dans l'oeil de Leonard, qui espère découvrir avec elle de nouvelles possibilités... physiques! Sheldon, lui, préfère encore passer ses soirées en compagnie de ses amis, Wolowitz et Koothrappali, à jouer des jeux de geeks et à écouter Star Wars.
Leonard croise Penny avec un nouveau boyfriend, charmant et beau garçon. Il décide alors de renouer avec l'une de ses ex qui n'est autre que la pire ennemie de Sheldon, alias Leslie Winkle...
Sheldon a établi des règles de savoir-vivre farfelues. À chaque " faute " de ses amis, il leur adresse un avertissement. Au bout de trois sur une année, ils sont bannis de son groupe social. Or Penny totalise les trois : elle a envoyé à Sheldon un email humoristique, elle a voulu manger l'un de ses oignons frits et elle s'est assise à sa place sur le canapé. Penny trouve ces règles complètement ahurissantes. Sheldon et elle se livrent alors à une bataille sans merci.
Howard rencontre une fille, Stéphanie. Il pense lui plaire. Mais celle-ci préfère Leonard, avec lequel elle entame un flirt. Howard, qui s'est fait voler sa conquête, refuse désormais d'adresser la parole à Leonard...
Leonard poursuit sa liaison avec Stéphanie, une chirurgienne renommée et sexy. Cette relation est tout à fait du goût de Sheldon, car parmi toutes les filles que Leonard a rencontrées, c'est la seule qu'il trouve "tolérable". Mais, ayant peur que Stéphanie finisse par quitter Leonard, comme d'autres l'ont fait auparavant, Sheldon se mêle de leur couple, et commence à empiéter un peu trop sur leur vie privée...
Peu à peu, Stéphanie s'installe dans l'appartement de Leonard et Sheldon. Voyant que sa vie amoureuse évolue trop vite, Leonard court demander des conseils à Penny. Par ailleurs, Sheldon, hypocondriaque notoire, a soi-disant une grave maladie. Il harcèle Stéphanie pour qu'elle l'ausculte. Celle-ci finit par établir qu'il a une inflammation du larynx. Ce diagnostic, entièrement falsifié, le fait taire pour un bon bout de temps...
Sheldon se voit contraint d'offrir un cadeau de noël à Penny, ce qu'il a beaucoup de mal à trouver, tandis qu'elle tombe sous le charme d'un collègue de Leonard ce qui a tendance à le rendre jaloux ...
Penny dit ses quatre vérités à Howard, ce qui le rend triste. Pendant ce temps Leonard, Sheldon et Raj préparent leur robot-tueur pour le grand concours annuel de combat de robot.
Malgré tous ses efforts, Leonard ne peut empêcher sa mère de venir passer quelques jours chez lui. Psychiatre renommée, celle-ci ne va pas tarder à tous les déprimer à coup d'analyse sur leur enfance, leur comportement étrange... Sauf Sheldon, qui lui, bien au contraire, se régale. En effet, il est l'exact double de la mère de Leonard. Il la trouve remarquable et brillante... comme lui ! Pendant que ces deux-là passent leur temps ensemble, à mener des expériences et à parler neuroscience, Penny et Leonard noient leur chagrin dans l'alcool.
Alors que toute la bande joue au paint-ball, Leslie, l'ancienne petite amie de Leonard, séduit Wollowitz. Ils entament une relation amoureuse sérieuse. De retour à l'appartement, Penny s'amuse avec l'un des fusils de paint-ball qui traîne dans le salon. Par mégarde, elle fait une énorme tache de peinture verte sur le canapé, précisément à la place de Sheldon ! Un drame pour celui-ci, qui ne supporte pas de s'asseoir ailleurs.
Leonard, Sheldon, Wolowitz et Raj rencontrent leur actrice de science-fiction préférée Summer Glau à bord du train qu'ils empruntent pour San Francisco. Lequel d'entre eux parviendra à approcher le Terminator Cameron Philipps ?
Les voisins de Leonard et Sheldon déménagent, laissant une nouvelle voisine très sexy emménager dans l'appartement du dessus. Penny devient très rapidement jalouse lorsque les garçons reportent désormais tout leur intérêt sur Alicia...
Léonard et Raj' décident d'aller faire une virée à Las Vegas avec Howard laissant ainsi Sheldon bloqué hors de l'appartement. Sans clefs, Sheldon se réfugie chez Penny...
Leonard a bien du mal à garder son calme quand un de ses amis, qui tient une boutique de Comics, commence à lui demander des conseils sur sa toute nouvelle relation avec Penny. De son côté, Wolowitz a été choisi par la NASA pour équiper leur navettes spatiales de toilettes high-tech.
Sheldon reçoit une proposition pour mener une expédition, pendant tout l'été, au pôle Nord. D'abord hésitant, il finit par accepter. Ses amis se réjouissent de le voir partir pour trois mois. Mais Sheldon décide de les inclure au projet, et leur propose de l'accompagner. Ils ne peuvent refuser. Leonard et Penny font le point sur leurs sentiments avant que celui-ci ne parte pour trois mois, mais celui-ci est déçu que Penny ne semble pas triste de son départ...
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