Caesar et les singes vivent maintenant dans une forêt près de San Francisco, dix ans après leur évasion. Ils y ont établi une société et même une école. Alors que la majorité des humains de la planète a été décimée par un virus, quelques survivants se sont installés dans San Francisco. Lorsqu'ils entrent en contact avec les singes afin d'accéder à un barrage hydroélectrique qui pourrait leur fournir du courant, la plupart des singes, dont Koba, sont craintifs. Leur leader bienveillant, Caesar, décide de faire confiance aux humains. Toutefois, une série d'incidents menace bientôt la paix précaire entre les deux groupes et lorsque Ceasar est trahi, la guerre s'enclenche.
La société post-apocalyptique est plongée dans le silence le plus total. Le moindre bruit peut être mortel, faisant apparaître des monstres destructeurs. S'ils se rendent parfois en ville pour trouver des vivres et du matériel de survie, la famille Abbott reste généralement cloîtrée dans sa ferme. Pendant que papa cherche un moyen d'enrayer la menace, les enfants tentent de vivre une existence normale. Tout le monde est encore affecté par la mort brutale d'un des leurs. Maman est enceinte et elle doit bientôt accoucher. Contrôler les sons du nouveau-né risque de ne pas être facile.
Robert Neville est un scientifique brillant, même s'il n'a pu arrêter le terrible virus impossible à arrêter, à guérir et fabriqué par l'homme. Immunisé on ne sait pourquoi, Neville est maintenant le dernier humain survivant dans ce qu'il reste de la ville de New York, et peut-être même du monde. Pendant trois ans, Neville a envoyé fidèlement à tous les jours des messages radio, désespéré de trouver d'autres survivants qui pourraient être là. Mais il n'est pas seul. Des victimes mutantes de la peste - les Infectés - rôdent dans l'ombre... observant tous les mouvements de Neville... attendant qu'il fasse une erreur fatale. Peut-être le dernier de l'humanité, le meilleur espoir, Neville est conduit par la seule mission restante : trouver une façon de renverser les effets du virus en utilisant son propre sang immunisé. Mais il sait que les mutants l'emportent en nombre...et qu'il commence à manquer de temps.
Une ère glaciaire post-apocalyptique oblige les derniers survivants de l'humanité à monter à bord d'un train roulant sans arrêt alors, qu'un homme risque tout pour lutter contre le moteur et l'avenir de la planète.