Dans un désert où rien n'est ce qu'il semble être, Marlow cherche désespérément une boîte qui réalise les rêves. Mais alors qu’elle approche du but, une révélation bouleversante l’attend.
Un petit village de paysans du nord du Mexique subit les raids incessants de bandits menés par le pilleur Calvera. Accablés par cette situation, les paysans décident d'aller chercher du soutien de l'autre côté de la frontière américaine. Ils le trouvent en la personne de Chris, baroudeur taciturne et excellent tireur. Ensemble, ils recrutent six autres hommes, tous mercenaires, chacun motivé par des raisons personnelles et un sens de l'honneur propre.
1869, pour neutraliser son plus puissant ennemi, le démoniaque et richissime Dr Arliss Loveless, le président des États-Unis désigne deux agents spéciaux, James West et Artemus Gordon, choisis pour leurs compétences exceptionnelles. Si James West est un champion de l'humour à froid, charmeur et rusé, Artemus, lui, prône la réflexion et passe son temps à inventer des gadgets sophistiqués. Quelque peu rivaux, les deux agents vont devoir unir leur talent pour capturer l'infâme Loveless. Rita Escobar, belle et mystérieuse artiste, se joint à eux.
Dans l'Ouest américain, un éleveur recueille de jeunes marginaux, pour la plupart des as du pistolet, pour l'aider à travailler à son ranch. Mais l'éleveur va être assassiné, ces amis veulent le venger. Très vite, ils tombent dans l'illégalité, l'un deux n'est autre que William Bonney alias le célèbre Billy le kid.
Au XIXe siècle, le maladroit Chon Wang compte parmi les membres de l'illustre garde de l'empereur de Chine. Lorsque la princesse Pei Pei est enlevée dans la Cité interdite, Wang se sent responsable. Il insiste pour se joindre à l'élite chargée de retrouver la belle. Afin d'échapper aux poursuites, les ravisseurs ont traversé les mers et se sont installés en Amérique. La piste des malfrats conduit Wang et ses compagnons dans le Nevada. L'Ouest sauvage, dont la culture se démarque de celle de l'Extrême-Orient, déstabilise la troupe. Wang est séparé des autres et continue seul ses recherches. Jusqu'à ce qu'il trouve un partenaire de fortune, Roy O'Bannon...
En 1890, le métis Frank T. Hopkins, messager au service de la cavalerie américaine, contribue involontairement au massacre d'une tribu de Sioux. Dégoûté par cette tragédie, il quitte son travail et se joint au spectacle de cirque du colonel William F Cody, dit Buffalo Bill. C'est alors qu'un envoyé du richissime cheik Riyadh vient lui offrir de participer, avec son magnifique mustang Hidalgo, à l'Océan de feu, une course de survie de 5 000 kilomètres à travers le désert arabe. Attiré par la bourse généreuse offerte au vainqueur, Hopkins accepte ce défi, qui l'opposera à des cavaliers bédouins aguerris dont les chevaux sont parmi les plus rapides du monde. Au cours de son périple, Frank en vient à sympathiser avec le cheik, surtout après avoir contribué à libérer la fille de ce dernier, kidnappé par un rival.
La diligence est le lieu de rencontre de neuf personnes qui font route, en Arizona, sur une piste menacée par les Indiens de Geronimo. Dallas, une prostituée, est chassée de la ville, tout comme Josiah Boone, un vieux médecin alcoolique. Mrs Mallory, enceinte, va rejoindre son mari, un officier, tandis que Hatfield, un joueur, décide de l'accompagner par galanterie. Gatewood, le banquier, s'enfuit avec l'or déposé chez lui. Mr Peacok, qui place du whisky dans les saloons, regagne sa famille à Kansas City. Curly Wilcox, le shérif, accompagne le conducteur Buck, sur cette route dangereuse. À la sortie de la ville, ils prennent un autre passager, Ringo Kid, qui souhaite exécuter les trois frères Plummer, assassins de son père et de son frère. Toutes ces personnes font le difficile apprentissage de la cohabitation dans un espace clos. Le voyage se poursuit dans une atmosphère de plus en plus tendue.