Back in 1982, a Texas University student who is curious about the male sex fantasies he's been having, decides he needs to hook up with an out gay student on campus.
Au Camden College, l'essentiel de la vie des étudiants ne se déroule pas pendant les cours. Dans cet univers de fêtes et de débauche, Sean Bateman n'a pas usurpé sa réputation de tombeur. Une bonne partie des jeunes filles du campus peuvent en témoigner personnellement. Paul Denton, lui, affiche au grand jour son homosexualité, mais il a du mal à se trouver des partenaires. Lauren Hynde, pour sa part, est sublime. Elle n'en abuse pas encore. Elle est trop occupée à chercher sa place dans ce monde libertaire qui obéit tout entier aux lois de l'attraction…
Un stupide "jeu de la vérité" télévisé révèle soudain a Birdee, mère et épouse heureuse, que son mari la trompe avec sa meilleure amie et qu'il s'apprête à divorcer. Effondrée, Birdee retourne chez sa mère, Ramona qui vit dans la petite bourgade texane de Smithville. Dans l'ambiance chaleureuse et désuète de ce lieu inchangé, Birdee revit avec émotion ses souvenirs de jeunesse et refait connaissance avec Justin Matisse, prétendant timide et gauche qui n'a jamais cessé de l'aimer.
À la veille de la remise de son diplôme universitaire, le cours de la vie de Natalie [Lili Reinhart] se partage en deux réalités parallèles. Dans l'une, elle tombe enceinte et ne quitte pas sa ville natale. Dans l'autre, elle ne tombe pas enceinte et part vivre à Los Angeles. Dans les deux scénarios, elle vit un amour qui change sa vie, poursuit la carrière artistique de ses rêves et se redécouvre.
Jonathan "Mox" Moxon est un collégien studieux et mature qui joue dans l'équipe de football, sans toutefois prendre cette activité très au sérieux. Mais lorsque le stratège de l'équipe se blesse, Mox devient l'espoir numéro un de son entraîneur Bud. Au début, le jeune homme est amusé par la soudaine popularité que lui vaut sa nouvelle position de joueur vedette. Mais sa petite amie Julie craint de le voir se transformer en macho narcissique. Entre temps, Bud met tellement de pression sur les joueurs qu'une révolte semble inévitable.
Le Docteur Sullivan Travis - "Dr T" pour les intimes - est le gynécologue favori des dames de la haute bourgeoisie de Dallas. Ses qualités humaines et professionnelles, sa discrétion et son élégance naturelle ont fidélisé une nombreuse clientèle. Son cabinet ne désemplit pas et le Dr T est perpétuellement débordé, malgré les efforts de son assistante Caroline, qui l'aime en secret.
Lorsque Jamie, chasseuse de têtes à New York, tente de recruter Dylan, un directeur artistique de Los Angeles, tous deux s'aperçoivent vite qu'ils sont sur la même longueur d'onde. Leur premier point commun est d'avoir totalement renoncé à l'amour, auquel ils ne croient plus, pour se consacrer uniquement au sexe. Dylan s'installe à New York, et tous deux commencent à sortir ensemble régulièrement, convaincus que l'amour est un mythe. Ils sont heureux de cette relation adulte, seulement basée sur le physique. En expérimentant le « sexe entre amis », ces deux célibataires sans attaches pourront-ils éviter tous les pièges qui les guettent ? Ces adultes blasés des promesses trompeuses trop entendues dans les comédies romantiques vont être surpris par la tournure que leur relation risque de prendre...
Harry et Sally s'entendent comme chien et chat. Après la fac ils prennent la même destination, New York, mais ne se reverront que cinq ans plus tard, par hasard, dans un aéroport. Chacun a fait sa vie, ils se sont fiancés. Cinq ans passent encore, ils se rencontrent à nouveau. Tous deux viennent de rompre et dans cette étape difficile, ils se découvrent une vraie amitié. La complicité les rapproche à tel point qu'ils finissent par admettre, ce que leurs amis savaient déjà : ils sont faits l'un pour l'autre.
Shortbus suit plusieurs personnages new-yorkais dont les aventures tragi-comiques naviguent entre sexualité et sentiments. Tous fréquentent un club underground moderne, Shortbus, où s'expriment toutes les sexualités. Sofia est sexologue et n'a jamais connu l'orgasme. Avec son mari Rob, elle simule le plaisir depuis des années. Sofia croise Severin, une maîtresse dominatrice qui tente de l'aider. Parmi les patients de Sofia, James et Jamie sont un couple gay qui tente d'ouvrir ses relations sexuelles à un troisième partenaire. James propose une relation avec Ceth, mais Jamie reste sur ses gardes. James semble avoir un projet secret. Il est suivi par un mystérieux observateur, Caleb…
Anna est une jeune femme libre, multipliant les rencontres et maintenant une vie sexuelle active tout en évitant les liaisons romantiques. Sa vie va se trouver chamboulée par le retour de Johan qui lui avait brisé le coeur 5 ans auparavant, et par les rencontres qu'elle fera au théâtre français qui vient de l'embaucher en tant que costumière.
Lors de leur enterrement de vie de jeune fille, l'une des futures mariées tombe des nues lorsque sa fiancée révèle publiquement qu'elle n'a jamais eu d'orgasme.
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