Lors de leur enterrement de vie de jeune fille, l'une des futures mariées tombe des nues lorsque sa fiancée révèle publiquement qu'elle n'a jamais eu d'orgasme.
Shortbus suit plusieurs personnages new-yorkais dont les aventures tragi-comiques naviguent entre sexualité et sentiments. Tous fréquentent un club underground moderne, Shortbus, où s'expriment toutes les sexualités. Sofia est sexologue et n'a jamais connu l'orgasme. Avec son mari Rob, elle simule le plaisir depuis des années. Sofia croise Severin, une maîtresse dominatrice qui tente de l'aider. Parmi les patients de Sofia, James et Jamie sont un couple gay qui tente d'ouvrir ses relations sexuelles à un troisième partenaire. James propose une relation avec Ceth, mais Jamie reste sur ses gardes. James semble avoir un projet secret. Il est suivi par un mystérieux observateur, Caleb…
Anna est une jeune femme libre, multipliant les rencontres et maintenant une vie sexuelle active tout en évitant les liaisons romantiques. Sa vie va se trouver chamboulée par le retour de Johan qui lui avait brisé le coeur 5 ans auparavant, et par les rencontres qu'elle fera au théâtre français qui vient de l'embaucher en tant que costumière.
Lorsque Jamie, chasseuse de têtes à New York, tente de recruter Dylan, un directeur artistique de Los Angeles, tous deux s'aperçoivent vite qu'ils sont sur la même longueur d'onde. Leur premier point commun est d'avoir totalement renoncé à l'amour, auquel ils ne croient plus, pour se consacrer uniquement au sexe. Dylan s'installe à New York, et tous deux commencent à sortir ensemble régulièrement, convaincus que l'amour est un mythe. Ils sont heureux de cette relation adulte, seulement basée sur le physique. En expérimentant le « sexe entre amis », ces deux célibataires sans attaches pourront-ils éviter tous les pièges qui les guettent ? Ces adultes blasés des promesses trompeuses trop entendues dans les comédies romantiques vont être surpris par la tournure que leur relation risque de prendre...
Harry et Sally s'entendent comme chien et chat. Après la fac ils prennent la même destination, New York, mais ne se reverront que cinq ans plus tard, par hasard, dans un aéroport. Chacun a fait sa vie, ils se sont fiancés. Cinq ans passent encore, ils se rencontrent à nouveau. Tous deux viennent de rompre et dans cette étape difficile, ils se découvrent une vraie amitié. La complicité les rapproche à tel point qu'ils finissent par admettre, ce que leurs amis savaient déjà : ils sont faits l'un pour l'autre.
Amy Mandell, une écrivain célibataire et féministe, dispense dans ses livres des conseils de séduction, fondés sur sa propre expérience. Mais ses certitudes s'effondrent lorsqu'elle succombe au charme de Matthew Starr, un animateur radio qui n'a rien pour plaire.
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