L'histoire se déroule dans un monde futuriste cyberpunk et nous fait suivre les aventures de Motoko Kusanagi, dite « major », et Batou, deux cyborgs appartenant à une unité spéciale du gouvernement (la section 9, anti-terroriste) qui essaient de capturer le pirate informatique le plus dangereux et insaisissable au monde, connu seulement sous le pseudonyme de Puppet master (« le marionnettiste »). Cette traque se fait sur un fond de guerre des services avec la section 6, qui s'intéresse elle aussi au Puppet master dans le cadre d'un projet mystérieux, le « projet 2501 ».
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