Calvin Campbell, un ancien joueur de baseball à la retraite, déprime profondément parce que la compétition lui manque. Il va reprendre goût à la vie en se liant d'amitié avec une jeune personne handicapée mentale.
Une petite frappe en cavale va devenir le coach de catch et allié de Zak, un jeune homme trisomique. Zak est lui aussi en fuite, il a quitté son foyer en vue d'essayer de réaliser son rêve : celui de devenir un catcheur professionnel et rejoindre l'école de catch de Saltwater Redneck.
En plein hiver 1964, en compagnie d'une infirmière Caroline Gil, le docteur David Henry aide sa femme Nora à mettre leurs jumeaux au monde. D'abord c'est un garçon baptisé Paul, puis une fille Phoebe. Il constate immédiatement que sa fille est trisomique. Il décide alors de la confier à l'infirmière pour qu'elle la place dans une institution spécialisée, en lui expliquant que ce syndrome ne lui donne pas une longue espérance de vie. L'infirmière, une fois arrivée là-bas avec le bébé, voit la triste situation d'autres patients atteints de la même maladie chromosomique et, écœurée, décide d'élever elle-même l'enfant… David Henry présente le petit garçon à sa femme toute heureuse et, peu de temps après, lui fait croire que leur fille est morte…
En Californie, au début des années 80, Paul et Rudy débutent une relation amoureuse, quand le destin met sur leur chemin Marco, un enfant handicapé, malmené par sa mère toxicomane. Alors qu’elle est incarcérée, elle confie à Rudy et Paul la garde de son fils, qui va enfin trouver un foyer stable avec « ses deux papas ». Mais lorsque qu’on découvre que Rudy et Paul sont homosexuels, la société s’acharne contre eux pour leur retirer la garde de Marco. Ils vont combattre une justice qui a des préjugés sur leur mode de vie, dans l’espoir de continuer à élever cet enfant.
Il n’est pas facile de dire adieu à ceux qu’on aime ; pour y parvenir, il faut parfois toute une vie ou deux. Entre le Paris des années 1960 et le Montréal d’aujourd’hui se déploie une vaste histoire d’amour à la fois sombre et lumineuse, troublante et malgré tout pleine d’espoir. Café de Flore raconte les destins croisés de Jacqueline une jeune parisienne mère d’un enfant unique, d’Antoine un DJ montréalais ainsi que des femmes qui l’entourent. Ce qui les relie : l’amour, troublant, maladroit, imparfait, inachevé et humain.
Astrid, une danseuse de cabaret enceinte de 6 mois, apprend que son bébé est handicapé. Soutenue par son mari Markus, la jeune femme doit prendre une décision mais a très peu de temps pour le faire. Perdue, bouleversée, Astrid n'est plus cabable de rien faire avant de prendre sa décision.