Michael Scofield s'engage dans une véritable lutte contre la montre : son frère Lincoln est dans le couloir de la mort, en attente de son exécution. Persuadé de son innocence mais à court de solutions, Michael décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'état de Fox River pour organiser leur évasion...
Alors qu'il cherche à se venger de la mort de Sara, Michael apprend quelque chose d'inimaginable. Pendant ce temps, T-Bag, en fuite, est abandonné dans le désert.
Le gang entre par effraction dans la maison bien gardée d'un membre du Cartel, Stuart Tuxhorn. Quant à T-Bag, il est réduit aux pires extrémités pour survivre.
Michael et l'équipe ont un jour pour localiser le détenteur de carte suivant, faute de quoi, ils retourneront en prison. Quant à Mahone, il cherche à se venger de Wyatt.
Pour récupérer la carte suivante, Michael, Lincoln et Sucre s'invitent au gala de la police. De son côté, T-Bag suscite la suspicion dès son premier jour de travail.
Avec l'aide de Don, le gang doit forcer un coffre du département du Trésor pour accéder à la carte Scylla suivante. De son côté, Gretchen parvient à s'échapper.
Lincoln, Sucre, Sara et Roland suivent le 5e détenteur de carte Scylla jusqu'à Las Vegas où Roland, pris en train de jouer, se fait confisquer l'appareil.
Un plan audacieux est échafaudé pour arracher la 6e carte des mains de Pad Man, et une alliance forcée est conclue avec Gretchen. Mais le gang abrite un traître.
Tandis que le gang s'occupe de la trahison de Don, Lincoln est capturé. Quant à Don, il force Gretchen à l'aider en retenant sa fille et sa sœur en otage.
Don et Gretchen, Michael et le Cartel... Tout le monde est après Scylla. Quant à T-Bag, il doit décider quoi faire de la famille de Gretchen qu'il garde en otage.
Pendant son opération, Michael a des visions, et Westmoreland lui apparaît. Lincoln et Sucre s'efforcent de récupérer Scylla avant que Don et Gretchen ne la vendent.
Lincoln, Don, Gretchen et T-Bag se rendent à Miami pour récupérer Scylla. De son côté, Michael, retenu captif, est sidéré par ce qu'il apprend sur sa mère.
Michael et Lincoln se préparent à se battre pour Scylla, tandis que Christina met son plan à exécution. Quant à T-Bag, il fait une scène à l'ambassade indienne.
Les retrouvailles de Michael et de sa mère sont tendues. Elle lui fait une révélation horrible concernant Lincoln qui, de son côté, fonce pour contrer son plan sinistre.
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