Prenant place à Springfield, la ville américaine moyenne, la série se concentre sur les singeries et les aventures quotidiennes de la famille Simpson; Homer, Marge, Bart, Lisa et Maggie, ainsi qu'une distribution milliers de personnages. Depuis le début, la série est une icône de la culture pop, attirant des centaines de célébrités en invitation. L'émission s'est également fait un nom dans son interprétation satirique intrépide de la politique, des médias et de la vie américaine en général.
À Springfieldia, la mère de Marge, qui a été mordue par un « marcheur glacé », apprend qu'elle n'a plus qu'une semaine à vivre. Lisa utilise la magie pour acheter l'amulette qui pourra la sauver. Mais lorsque le roi l'apprend, il kidnappe Lisa ! Homer mène un soulèvement dans tout le royaume pour sauver sa fille.
Après avoir fait encore le même cauchemar, Lisa demande à suivre une thérapie. Homer et Marge l'emmènent consulter une psychologue qui lui demande de dessiner ses sentiments en bande dessinée. Lisa n'étant pas douée pour le dessin, Marge propose de l'aider. La BD devient un succès mais une bataille d'égo démarre entre Marge et sa fille.
Homer découvre que Maggie a hérité du talent de sifflement de son père et tente de lancer sa carrière. Pendant ce temps, Gros Tony engage Marge pour décorer certaines de ses propriétés.
L'exor-sœur : Maggie est possédée par un ancien démon nommé Pazuzu.
Coralisa : Lisa découvre que son chat parle et qu'elle a une autre famille parfaite.
MMM... Homer : Homer se coupe accidentellement le doigt et décide de le manger.
Pour son anniversaire, Grand-père Simpson reçoit un appareil auditif et entend enfin ce que tout le monde dit à son sujet. En pleine nuit, Lisa et Bart entrent dans l'école et découvrent que le principal Skinner dort au sous-sol.
Lors de l'inauguration du Skyline Parc, le maire Quimby déclenche un accident de monorail. Marge, qui ne supporte plus la mauvaise gestion de la ville, se présente aux élections face à lui. Marge est élue mais ne parvient pas à respecter sa promesse principale de campagne.
Homer et ses amis reforment leur ancienne équipe de bowling pour remonter le moral à Moe. Ils se retrouvent alors en compétition contre des milliardaires arrogants. Lisa et Marge tentent d'expliquer à Bart que l'argent ne fait pas tout.
Dans le futur, âgée maintenant de 18 ans, Lisa écrit sa demande d'admission pour l'université de Harvard. Elle se souvient de ses anciens anniversaires, gâchés par sa famille, et du moment où Homer a décidé d'arrêter de boire pour sauver son mariage.
Bart tombe dans une ancienne station de lancement de missiles. Alors qu'il est porté disparu, toute la ville part à sa recherche y compris les prisonniers. Lorsque Bart est déclaré mort, Tahiti Bob reste persuadé du contraire et tente à tout prix de le retrouver.
La famille Simpson se rend à une conférence sur la science. Bart se découvre une passion pour la chimie. Lisa tombe amoureuse de Brendan, un musicien plus âgé, ce qui rend jaloux Nelson. Ce dernier va alors tout faire pour prouver son amour à Lisa.
M. Burns, qui croit que la fin du monde est proche, convoque les grands esprits de la ville pour lui construire une arche de l'apocalypse. Afin de déterminer qui mérite une place dans l'arche, le professeur Frink propose de faire passer un test à tous les habitants de la ville.
Lors d'une vente aux enchères, le tableau de Miró, dont Homer est obsédé, est adjugé à la milliardaire Megan Matheson. Cependant, à la livraison elle retrouve la boîte vide. Le détective Manacek est envoyé pour résoudre l'enquête. Homer devient le suspect numéro un mais Marge fait tout pour l'innocenter.
La famille Simpson passe devant l'ancien immeuble où Marge et Homer habitaient avant d'être mariés. Ils rendent alors visite aux nouveaux propriétaires et se remémorent la joyeuse vie qu'ils menaient avant d'avoir Bart.
Bart fait une mauvaise blague aux habitants de Springlfield pour se venger du principal Skinner. Suite à cela, la ville entière est terrorisée par les clowns et Krusty finit par perdre son émission. Bart est envoyé en centre de rééducation tandis que Krusty se lance dans une toute nouvelle carrière.
Marge emmène Homer et les enfants à la bibliothèque. Elle conseille à Lisa de lire son livre préféré quand elle était enfant. Avec le recul, elle trouve que le livre est fait de préjugés et en écrit une nouvelle version. Bart, quant à lui, découvre un livre qui lui permet de contrôler son père.
Moe reçoit un curieux appel au bar et met tout le monde à la porte. Marge et Homer le suivent et découvrent qu'il se bat avec un vieil homme, qui n'est autre que son père… Marge et Homer vont donc tenter d'aider Moe à renouer des liens avec son père et sa famille.
M. Largo conseille à Lisa d'arrêter le saxophone. Pour fêter les 100 ans de tante Eunice, Marge emmène toute la famille en Floride. Homer provoque une émeute dans l'avion obligeant le pilote à atterrir à la Nouvelle-Orléans. Marge espère que ce voyage permettra à Lisa de retrouver confiance en elle.
Grand-Père Simpson fait une confession à Homer sur son lit de mort. Grand-Père Simpson se rétablit miraculeusement mais Homer prend conscience qu'il n'a rien pardonné à son père. Grand-Père Simpson est alors prêt à tout pour se réconcilier avec son fils.
Homer aide Ned à trouver un emploi à la centrale nucléaire mais se rend compte que son nouveau collègue ne va pas être de tout repos. Marge conseille à Ned de devenir professeur mais Bart lui porte un coup fatal. Homer et Bart décident finalement de l'aider à remonter la pente.
La famille Simpson se rend au Danemark pour permettre à Grand-Père Simpson de bénéficier des soins médicaux gratuits. Alors que toute la famille tombe sous le charme du pays, Homer ne rêve que de retourner à Springfield.
Bart fait une mauvaise blague à Lisa. Après avoir été frappé par la foudre, Bart tombe dans un coma profond. Une fois à l'hôpital, pour se venger, Lisa lui fait vivre un véritable cauchemar. Bart se retrouve alors entouré de fantômes qui lui demandent de les aider à se venger.
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