Michael Scofield s'engage dans une véritable lutte contre la montre : son frère Lincoln est dans le couloir de la mort, en attente de son exécution. Persuadé de son innocence mais à court de solutions, Michael décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'état de Fox River pour organiser leur évasion...
7 ans après la mort de Michael Scofield, Lincoln Burrows est retombé dans ses vieux travers, Sara Scofield a refait sa vie et T-Bag est libéré de Fox River pour bonne conduite. Ce dernier récupère un courrier anonyme contenant une photo de Michael, laissant supposer qu'il est en vie, et le nom d'une prison au Yemen : Ogygia. Lincoln demande l'aide de C-Note, devenu religieux, pour se rendre dans ce pays en guerre civile et retrouver son frère…
Au Yemen, alors que la ville est assiégée par l'État islamique, Lincoln et C-Note reçoivent un message leur demandant de trouver le « Sheik de la lumière ». Emprisonné sous le patronyme de Kaniel Outis, terroriste accusé d'avoir tué un agent de la CIA, Michael prépare son évasion avec son compagnon de cellule, Whip. Après avoir eu la preuve que Michael est en vie, Sara contacte le département d'État où elle a la désagréable surprise de tomber sur Paul Kellerman…
Lincoln et Sucre reçoivent un nouveau message de Michael, leur indiquant le point de rendez-vous après son évasion de la prison d'Ogygia, prévue le soir-même. Mise en garde par T-Bag sur les deux personnes qui la poursuivent, Sara découvre que son téléphone a été piraté lors de son entrevue avec Kellerman…
Daesh étant sur le point de prendre le contrôle de la prison d'Oygia, Michael et ses amis codétenus pactisent avec le diable pour s'évader en s'alliant avec le chef des terroristes, Abu Ramal. T-Bag apprend par Kellerman qu'un ex-agent infiltré de la CIA, agissant pour son propre compte, tirerait les ficelles de toute cette affaire…
Maintenant qu'il a retrouvé son frère, Lincoln exige des explications de Michael, qui lui confie avoir accepté de disparaître et de travailler pour Poséidon pour protéger sa famille. Sara découvre l'implication de son mari, Jacob Anton Ness, que T-Bag a pris en photo avec les deux tueurs…
Pour sortir de la ville et alors qu'ils sont toujours poursuivis, les deux frères et les évadés d'Ogygia n'ont d'autre choix que de fuir à travers le désert. De leur côté, les deux agents de la CIA font appel à la NSA pour localiser Kaniel Outis, qu'ils ont pour mission de tuer…
Lincoln parvient à embarquer avec Michael pour la Crète où Sara les rejoint pour soigner ce dernier, blessé et empoisonné. Les deux frères rejoignent ensuite Sucre sur un autre navire pour traverser l'Atlantique. Lorsqu'il voit la photo de son mari, Michael confirme à Sara que Jacob Anton Ness est bien Poséidon…
Récupérés en mer et débarqués à Marseille, les deux frères parviennent à prendre un avion pour les États-Unis où ils échappent une fois de plus aux deux agents de Poséidon. Mais ce dernier détient Mike et Sara…
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