Meredith Grey, fille d'un chirurgien très réputé, commence son internat de première année en médecine chirurgicale dans un hôpital de Seattle. La jeune femme s'efforce de maintenir de bonnes relations avec ses camarades internes, mais dans ce métier difficile la compétition fait rage.
Le personnel de l'hôpital essaie de faire face aux traumatismes physiques et émotionnels à la suite de la tuerie mortelle d'un tireur vengeur. Le Dr. Perkins, conseiller en traumatismes, vient aider dans ce processus de rétablissement et évalue les aptitudes de chaque médecin à retourner travailler. Derek prend une décision spontanée de démissionner comme Chef et se précipite en chirurgie, prenant tout un peu trop vite. Enfin, Cristina se plonge dans la planification de son mariage.
Après avoir passé des semaines à cacher qu'elle était enceinte et qu'elle avait fait une fausse couche, Meredith raconte tout à Derek. Elle est autorisée à retourner en chirurgie suite à la tuerie dans l'hôpital. Cristina est victime de stress post-traumatique durant une opération. Enfin, Bailey refuse de laisser Alex opérer jusqu'à ce qu'il accepte qu'on lui retire la balle de la poitrine.
Quand Derek reçoit la visite inattendue et mal accueillie de sa sœur, Amelia, des problèmes entre eux, à la fois présents et passés, remontent à la surface. Le Chef essaie d'aider Alex lorsqu'il remarque qu'il refuse de prendre l'ascenseur après la tragédie de la saison passée. Enfin, Meredith et Derek continuent leurs efforts pour permettre à Cristina de retourner en chirurgie après son stress post-traumatique.
Les choses sont hostiles sur tous les fronts lorsqu'une visite à l'obstétricien donne lieu à certaines nouvelles inquiétantes pour Meredith et Derek. Lexie perd son sang froid quand elle constate que Meredith et April se rapprochent. Pendant ce temps, un accident de voiture apporte de multiples traumatismes et Jackson tente d'utiliser ses attributs physiques pour rentrer dans la salle d'opération. Enfin, les doutes de Cristina sur elle-même la poursuivent en dehors de l'hôpital et jusque chez elle avec Owen.
Dans le cadre de leur formation, le chef rend les résidents de Seattle Grace - y compris Meredith, Cristina, April et Jackson - responsables. Parallèlement, Derek, Callie, Owen et les autres chirurgiens participent à un concours pour décrocher un million de dollars de subvention.
Une équipe de tournage d'un documentaire se rend à l'hôpital six mois après la tuerie pour documenter la route de la rémission pour les médecins et les patients. La caméra suit Derek, Owen, Mark et Callie alors qu'ils réalisent une opération rare de transplantation d'un bras. Meredith aide Cristina à afficher un visage courageux devant les caméras et la patiente de Bailey, Mary, revient pour son opération, ce qui marquera la première fois qu'ils se revoient tous depuis ce jour fatidique.
Les internes sont poussés à leurs limites quand Owen leur fait passer un test de certification rigoureux pour traumatisme. Parallèlement, Cristina est également testée quand elle se retrouve seule à surveiller un patient très malade ayant reçu une greffe de poumon.
Des mesures de sécurité sont mises en place alors que des médecins menés par le Chef, essaient de sauver la vie d'un homme politique majeur du Moyen Orient. Parallèlement, Cristina décide de finalement décorer sa nouvelle demeure et organise une fête. Enfin, Alex arrive en retard d'un week-end pour son premier jour avec le nouveau pédiatre, le Dr Phil Stark.
Derek décroche la bourse dont il a besoin pour son procès clinique et tous les médecins l'emmènent au bar de Joe pour célébrer mais ils sont surpris quand ils tombent sur quelqu'un qu'ils connaissent déjà au bar. Parallèlement, Meredith et Alex doivent passer la nuit à s'occuper d'un patient de neuf ans qui subit des complications post-chirurgicales et de sa mère plutôt insistante.
Malgré les objections de Meredith, Derek emmène Cristina faire une partie de pêche afin qu'elle se retrouve loin de tout. Pendant ce temps, Teddy est un peu désorientée sans Cristina et elle reporte tous ses efforts et sa compassion sur un patient mourant qui n'a pas l'assurance appropriée pour obtenir un traitement médical.
L'hôpital s'apprête à accueillir vingt-six personnes blessées lors d'une fusillade survenue dans une université. Tous les docteurs sont sur le pont, y compris Christina, qui accepte même de seconder Teddy chargé d'opérer le tireur. Arizona est revenue d'Afrique car elle ne peut vivre sans Callie. Mais celle-ci la rejette. Meredith explique à Derek le traumatisme qu'elle a vécu. Teddy prend une décision radicale.
Des étudiants viennent en observation à l'hôpital et chaque résident est chargé d'en encadrer un. En réalité, le chef, Webber, a demandé aux jeunes d'évaluer les titulaires. À l'issue de la journée, seul Alex est bien noté ! Arizona s'installe dans l'appartement situé juste en face de celui de Callie et tente par tous les moyens de la reconquérir. Mais Callie reste inflexible et lui demande de déménager.
Derek fait une découverte lors de son essai clinique pour Alzheimer, et Meredith se sent exclue; la tentative de Bailey d'amener l'hôpital dans l'âge moderne des nouveaux médias avec des tweets du bloc, ne plaît pas du tout au chef ; et Callie, Mark et Arizona doivent gérer leur grossesse ensemble.
Alex a une violente altercation avec Lucy Fieds, l'obstétricienne de Callie, à propos d'un patient. Mark accepte d'intégrer Jackson Avery dans son service à condition qu'il espionne Lexie pour lui. Le père de Meredith est hospitalisé après un malaise. Lexie découvre avec horreur qu'il a refait sa vie avec une très jeune femme. Callie ne supporte plus les conseils de Mark et Arizona sur sa grossesse.
Meredith prend en charge les urgences de l'hôpital pour la journée. Elle accueille notamment la femme de Webber qui ressent une douleur aiguë au poignet à la suite d'une chute. Teddy a un rendez-vous, mais doit l'annuler au dernier moment à cause d'une urgence. Derek surprend Miranda dans la salle de garde en galante compagnie. Cristina annonce à Meredith que Callie lui a demandé d'être la marraine de son bébé.
Meredith a des problèmes de vue liés à son traitement hormonal et réalise qu'elle ne peut plus opérer. Owen et Cristina ont une conversation animée sur le fait de fonder ou non une famille. Lorsque l"épouse de Richard a une nouvelle fois un accident, celui-ci se résout à demander à Derek de l'examiner. Jackson et Lexie se rapprochent. Callie, Arizona et Mark s'interrogent sur l'opportunité de faire une amniocentèse.
Lexie apprend à Mark qu'elle entretient une relation amoureuse, sans lui révéler que c'est avec Jackson Avery. Webber s'inquiète pour son épouse qui présente les symptômes de la maladie d'Alzheimer. Il souhaite qu'elle intègre le programme d'essais de Derek, qui est pourtant déjà complet. April accepte une invitation du docteur Stark. Le mari de Teddy est hospitalisé d'urgence pour subir une opération du cœur.
Callie et Arizona ont eu un accident de voiture. Arizona s'en sort avec quelques égratignures mais Callie est dans un état critique. Les médecins tentent de sauver la jeune femme ainsi que l'enfant qu'elle porte. Mais il sont confrontés aux disputes entre Mark et Arizona, qui ne sont pas d'accord sur les décisions médicales à prendre. Addison est appelée en renfort pour opérer Callie. Lexie tente de rassurer Mark.
Callie sort enfin du coma mais se trouve dans l'impossibilité de voir son bébé, placé en soins intensifs. Alex, de son côté, s'occupe d'une femme âgée, riche et excentrique, atteinte d'un cancer. Il obtient d'elle un don très important destiné à financer les interventions chirurgicales d'enfants africains. La femme de Richard Webber, dont l'état a empiré, est admise à l'essai clinique mené sur les malades d'Alzheimer.
Le mariage de Callie et Arizona approche mais rien ne se passe comme prévu. Alex continue de susciter la jalousie de ses camarades : il semble désormais le mieux placé pour décrocher le poste de chef des résidents. Andrew Perkins fait une proposition surprenante à Teddy. Meredith et Derek prennent une décision importante pour leur couple. Cristina ne sait pas comment retrouver sa place dans le service de Teddy.
Sous pression, Meredith redoute l'entretien avec les services sociaux, relatif à son projet d'adoption. Owen, de son côté, s'entretient de manière formelle avec les candidats au poste de chef des résidents. C'est le premier jour de travail pour Callie depuis la naissance de sa fille, Sofia. Jackson prend une décision professionnelle majeure. Karev, sous l'effet de l'alcool, fait une révélation de taille à Owen.
Révélés au grand jour, les mensonges de Meredith ont des conséquences sur son entourage. Derek ne parvient pas à lui pardonner et s'interroge sur l'avenir à donner à leur relation. Au même moment, l'adoption de la petite Zola leur est accordée. En fâcheuse posture, Cristina doit faire face à un choix cornélien : privilégier sa carrière ou sa vie personnelle. Teddy n'est plus certaine de vouloir partir.
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