Deux agents du FBI sont chargés d'enquêter sur les dossiers non résolus, appelés "X-files" la plupart du temps des affaires où le paranormal entre en jeu. L'agent Fox Mulder, malgré le scepticisme de sa co-équipière Dana Scully, tente de prouver sa thèse du complot gouvernement/extra-terrestres... Fox Mulder n'aura de cesse de rechercher sa soeur disparue des années auparavant lorsqu'il avait 12 ans.
Mulder a disparu avec la disquette contenant les dossiers secrets du ministère de la Défense. Scully part à sa recherche et pense même à démissionner du FBI, lorsqu'elle découvre qu'on lui a implanté une puce électronique dans le cou. Mulder est en fait retrouvé dans le désert du Nouveau Mexique et secouru par un groupe d'Indiens Navajo qui pratiquent sur lui un long rituel de guérison et lui font reprendre conscience...
Mulder recherche l'assassin de son père avec Scully et Skinner, qui détient désormais la disquette tant recherchée. Ils rencontrent Victor Klemper, un ancien collègue de son père qui leur révèle l'existence de l'opération Presse Papier : les Etats-Unis protégeaient des criminels de guerre en échange de leurs connaissances scientifiques. Guidés vers une mine contenant des milliers de dossiers et d'échantillons, ils en apprennent un peu plus sur ce fameux projet secret...
Dans une salle de jeux vidéo, à Conneville (Oklahoma), Darin et Jack se disputent. La discussion s'envenime et Jack frappe Darin. Un peu plus tard, Darin semble pouvoir manipuler l'électricité de la salle à sa guise. Effrayé, Jack tente de fuir en voiture mais un champ électrique intense englobe son véhicule et le tue. Le juge local révèle que cinq autres jeunes gens sont morts de façon identique...
Un tueur en série décime des voyants malhonnêtes et sort leurs tripes de manière à y lire l'avenir. Appelés sur l'enquête, Mulder et Scully rencontrent Clyde Bruckman, un homme qui a découvert un des corps et semble avoir certains pouvoirs psychiques : il est capable de donner des détails précis des meurtres et peut prévoir l'endroit où seront retrouvées les futures victimes...
Après la mort du prisonnier Napoleon « Neech » Manley sur la chaise électrique, un garde est retrouvé mort dans la cellule qu'il avait occupée pendant onze ans. Convaincu qu'il se réincarnerait, Neech avait laissé une liste de cinq personnes desquelles il voulait absolument se venger et dont un autre condamné est en possession. Mais ce dernier propose de ne donner les noms qu'à condition d'être transféré dans une autre prison, ce que le directeur refuse...
Mulder et Scully assistent l'inspecteur Cross sur l'affaire d'un tueur qui laisse les corps de ses victimes se décomposer, à tel point que l'identification est rarement possible et les enveloppe d'une sorte de mucus. Beau parleur sur Internet, le tueur trouve ses victimes sur des sites de rencontres. Selon Mulder, qui a déjà vu un cas similaire, l'homme utiliserait la graisse de ces jeunes femmes pour compenser sa propre déficience cellulaire et survivre...
Un homme tronc manipule par son esprit des militaires. Il les empêche de se suicider après avoir tué toute leur famille, dans le but de les voir souffrir. Défiant le protocole militaire qui suspend leur enquête, Mulder et Scully tentent de retrouver l'identité du soldat fantôme plusieurs fois apparu aux victimes, mais l'esprit, qui réussit à prendre des formes diverses, tue un à un les principaux témoins...
Lucy Householder a été enlevée lorsqu'elle avait 8 ans et retrouvée indemne cinq ans plus tard. Alors que son kidnappeur court toujours, elle se retrouve en liaison psychique avec une jeune fille, Amy Jacobs, qui vient d'être enlevée à son tour et est retenue prisonnière dans une oubliette. Lorsque Mulder se penche sur l'enquête et retrouve le potentiel agresseur d'Amy, le photographe scolaire, Lucy le reconnaît immédiatement...
Scully apprend que les implants collectent des informations et reproduisent artificiellement les processus mentaux. Elle découvre le Centre de Recherche sur les maladies, une ancienne léproserie, où sont fabriquées les puces. Pendant ce temps, à bord du train pour le Canada, Mulder tente de découvrir qui est derrière toutes ces expériences. Mais il doit affronter 'le rouquin' et se retrouve piégé dans un wagon. Sans code d'ouverture, il ne peut sortir sans faire exploser une bombe...
Tandis que Scully poursuit ses recherches sur l'implant métallique qu'elle portait en elle, Mulder se retrouve pris au piège dans le train censé contenir le cadavre d'un extra-terrestre. Le problème, c'est qu'il n'est pas tout seul : un assassin a été chargé d'éliminer le savant japonais qui a en charge le corps en question...
Le révérend Finley, un homme d'église qui feignait de recevoir les stigmates devant sa paroisse est assassiné. Afin de protéger un jeune étudiant, Kevin Kryder, qui présente les mêmes symptômes, Mulder s'entretient avec son père, interné pour avoir proclamé que le garçon était le fils de Dieu. Celui-ci lui annonce que la mort de son fils pourrait entraîner la fin du monde...
Appelé pour exterminer une colonie de cafards, le Dr Bugger meurt comme asphyxié avant qu'un flot de ces insectes ne vienne engloutir son corps. Malgré les explications rationnelles de Scully, Mulder ne peut s'empêcher d'enquêter et découvre plus tard qu'un jeune homme s'est mutilé avec une lame de rasoir, convaincu que des cafards étaient entrés dans son corps...
Un rare alignement des planètes prévu par une astrologue pourrait être la cause d'étranges comportements. Après plusieurs morts suspectes de lycéens à Comity, Mulder et Scully interrogent deux jeunes étudiantes, qui ont assisté au décès anormal de deux de leurs camarades et dont les capacités de télékinésies semblent avoir un lien avec l'affaire...
Un tueur en série est incarcéré après le meurtre d'un modèle qui posait devant un groupe d'étudiants en arts. Clamant son innocence, celui-ci dit avoir été possédé par une force négative qui l'a poussé à tuer. Mulder retrouve sur l'enquête un de ses anciens professeurs, l'agent Patterson. Celui-ci avait une devise qu'il enseignait autrefois : pour traquer un monstre, il faut en devenir un soi-même...
Un bateau de sauvetage français recherche la carcasse d'un avion de la Seconde Guerre mondiale tombé dans le Pacifique. Gauthier, un plongeur envoyé en éclaireur, y découvre le pilote encore vivant, une membrane noire lui recouvrant les yeux. Croyant être victime d'hallucinations, il remonte à la surface... Mulder part pour Hong Kong afin de retrouver le commanditaire des recherches de l'épave et y rencontre Alex Krycek...
Mulder poursuit Krycek pour récupérer la disquette contenant les dossiers secrets du ministère de la Défense, volée à Skinner. Lors de rencontres avec ses indicateurs, il commence à en apprendre plus sur la présence possible d'un extraterrestre au fond de l'océan, qui utiliserait le diesel pour passer d'un corps à un autre. Quant à Scully, elle est sur le point de découvrir l'assassin de sa sœur grâce au témoignage de Skinner...
Mulder et Scully sont appelés à retrouver un tueur en cavale. Ce dernier est capable de projeter sa propre volonté sur les gens qui l'entourent et de les forcer à faire ce qu'il désire. Face à la difficulté de le garder en observation dans les locaux du FBI, Pusher réussit à s'enfuir de nouveau. A sa poursuite, Mulder va malheureusement faire l'expérience de sa puissante force mentale...
Suite à la disparition de deux personnes associées à un artefact sacré, Mulder et Scully enquêtent sur ce qui ressemble à une malédiction causée par la découverte des restes d'une femme shaman. Leur principal suspect est l'un des membres de l'expédition s'adonnant à des hallucinogènes rituels...
Après avoir été appelés par le gardien d'un crématorium de San Francisco qui a vu un homme brûler vif, Mulder et Scully remontent la piste jusqu'à Chinatown. Ils y découvrent une loterie plutôt macabre dans un restaurant abandonné où les participants mettent en jeu un de leurs organes contre une chance de gagner le jackpot, certains d'entre eux finissant même au cimetière...
Scully profite de sa rencontre avec le fameux romancier Jose Chung pour donner sa version des faits d'une affaire d'enlèvements de deux adolescents et de deux Petits Gris par l'extra-terrestre Lord Kinbote...
Après avoir passé la nuit avec une prostituée, Skinner se réveille auprès de son corps sans vie, et devient ainsi le premier suspect du meurtre. Scully suppose qu'il souffre de troubles du sommeil qui ont pu le rendre violent. Mais lorsque Mulder interroge le psychanalyste de Skinner, il apprend que celui-ci est depuis longtemps hanté par un rêve dans lequel il est confronté à une vieille femme. Mulder pense que c'est l'acte d'un succube...
Le lac Heuvelmans attire de nombreux touristes car il est connu pour héberger un monstre légendaire, similaire à celui du Loch Ness. Mais lorsque celui-ci devient le théâtre de plusieurs disparitions et attaques en une semaine, Mulder et Scully viennent étudier l'affaire. Comme toujours Scully propose des explications rationnelles aux accidents, mais Mulder commence à croire sérieusement à la présence d'une créature dans le lac...
Mulder est contacté par un nouvel informateur inconnu qui le met sur la piste de plusieurs meurtres dont les auteurs sont victimes d'hallucinations. Dans l'appartement de l'un d'entre eux, interné en hôpital psychiatrique, les agents trouvent des cassettes vidéo sur lesquelles les informations télévisées ont été enregistrées. Alors que Scully est elle-même victime d'hallucinations après les avoir visionnées, Mulder pense que des sortes de messages subliminaux pourraient être à l'origine des meurtres...
Dans un fast-food, un homme étrange guérit miraculeusement, par imposition des mains, les blessures des victimes. Lorsque la police arrive sur les lieux, il a disparu et aucun ne peut décrire l'incident de façon cohérente. Analysant plan sur plan la vidéo de la fusillade, Mulder et Scully voient l'homme étrange prendre l'apparence d'une autre personne. Mulder décide de le retrouver pour qu'il guérisse sa mère, hospitalisée dans un état critique, à la suite d'une altercation avec l'homme à la cigarette...
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